Nota yang dijana AI
Pusat pemeriksaan mitosis — nota kuliah penuh
Sumber: Biologi sel · Kuliah 12 · Dek 42 slaid · Prof. Bio101 · bahan edaran kuliah
Mengapa pusat pemeriksaan penting
Dek- Fungsi: pusat pemeriksaan menghentikan kitaran sel jika ada sesuatu yang tidak kena - kerosakan DNA, replikasi tidak lengkap atau kromosom yang tidak bercantum.
- Mekanisme berhenti: pusat pemeriksaan menjana isyarat STOP yang menyekat aktiviti cyclin-CDK pada peralihan utama.
- Mod kegagalan 1: melangkau G1/S → sel membahagi dengan DNA yang rosak → sel anak mewarisi mutasi.
- Mod kegagalan 2: melangkau pemasangan gelendong → pengasingan kromosom yang tidak sama → aneuploidi.
- Perkaitan kanser: 60% daripada kanser manusia mempunyai p53 yang rosak - pengawal utama pusat pemeriksaan.
Mekanisme Kawal Selia
Dek- Cyclins: subunit pengawalseliaan yang kepekatannya naik dan turun dengan fasa - kitaran D, E, A, B mengawal peralihan tertentu.
- CDK: kinase yang bergantung kepada cyclin — subunit pemangkin, SENTIASA hadir tetapi hanya aktif apabila terikat kepada cyclin.
- Kompleks Cyclin-CDK: memfosforilasi sasaran untuk memacu kitaran sel ke hadapan; aktiviti ditentang oleh perencat CDK (CKI).
- MPF (faktor penggalak fasa-M): cyclin B + Cdk1 — pengaktifannya mencetuskan mitosis.
Pusat pemeriksaan G1/S
Dek- Lokasi: lewat G1, sebelum komitmen untuk replikasi DNA — juga dipanggil 'titik sekatan'.
- Pemeriksaan kerosakan DNA: p53 diaktifkan oleh kinase ATM → menginduksi p21 (CKI) → menyekat cyclin E-CDK2 → tiada kemasukan fasa S.
- Pemeriksaan faktor pertumbuhan: tanpa isyarat mitogen, cyclin D tidak pernah terkumpul → Rb kekal aktif → E2F disekat.
- Suis Rb / E2F: aktif (hipofosforilasi) Rb mengikat E2F; cyclin D-CDK4/6 memfosforilasi Rb → membebaskan E2F → gen fasa S ditranskripsi.
- Perkaitan kanser: Kehilangan p53, Rb atau p16 menghilangkan brek ini — terdapat dalam kebanyakan tumor.
Pusat pemeriksaan G2/M
Dek- Perkara yang disahkan: Replikasi DNA LENGKAP dan tiada kerosakan DNA yang tinggal sebelum mitosis.
- Protein sensor: ATM (double-strand break) dan ATR (single-strand/forks terhenti) mengesan masalah.
- Mekanisme brek: Chk1/2 kinase menyahaktifkan Cdc25 → tidak boleh menyahfosforilasi Cdk1 → MPF kekal dimatikan.
- Pencetus untuk memasuki M: Cdc25 menyahfosforilasi Cdk1 (rakan kongsi cyclin B) → MPF aktif → mitosis bermula.
Pusat pemeriksaan pemasangan gelendong (SAC)
Dek- bila: metafasa — anafasa TIDAK akan diteruskan sehingga SEMUA kromosom berorientasikan dwi pada gelendong.
- Penderia: MAD1, MAD2, BUB1, BUB3, BUBR1 pada kinetokor yang tidak disambungkan menghasilkan isyarat 'tunggu'.
- Sasaran: MAD2 mengasingkan Cdc20 → menghalang pengaktifan APC/C → securin bertahan → kohesin kekal utuh → tiada pemisahan.
- Pencetus anafasa: setelah semua kinetochore dipasang dengan betul, isyarat tunggu akan hilang → APC/C-Cdc20 diaktifkan → securin dimusnahkan → separase membelah kohesin → adik beradik berpecah.
p53 — pengawal selia induk
Dek- Peranan: Penderia kerosakan DNA, faktor transkripsi, penjaga pintu utama semua tindak balas pusat pemeriksaan.
- Sasaran: mendorong p21 (CKI), GADD45 (pembaikan DNA), Bax (apoptosis), MDM2 (maklum balas negatifnya sendiri).
- Keputusan: kerosakan rendah → pembaikan; kerosakan tinggi → apoptosis. tahap p53 menentukan pilihan.
- Kekerapan tumor: TP53 bermutasi dalam ~50% daripada semua kanser — gen yang paling bermutasi dalam kanser manusia.
Akibat kegagalan
Dek- Aneuploidi: kiraan kromosom yang salah → Sindrom Down (trisomi 21), banyak kanser.
- Apoptosis: kematian sel terkawal — tindak balas pilihan terakhir pusat pemeriksaan apabila pembaikan gagal.
- Ketidakstabilan genomik: kehilangan pusat pemeriksaan → mutasi terkumpul → karsinogenesis pelbagai langkah.
- Tindak balas dadah: tumor dengan p53 utuh bertindak balas lebih baik kepada kemoterapi; Tumor p53-null adalah tahan dadah.
Sambungan kanser (fokus peperiksaan)
Dek- Sindrom Li-Fraumeni: mutasi germline TP53 → 80%+ risiko kanser menjelang umur 70 tahun.
- Kanser serviks: Protein HPV E6 merendahkan p53 → kehilangan pusat pemeriksaan → pemandu karsinoma serviks.
- Mekanisme Taxol: menstabilkan mikrotubul → pengaktifan SAC kekal → apoptosis. Mensasarkan SAC secara langsung.
- Petua pertengahan penggal: Prof. dibenderakan: 'jangkakan satu soalan pemeriksaan berkaitan kanser pada peperiksaan.'
