KI-generierte Notiz
Mitose-Checkpoints — vollständige Vorlesungsnotizen
Quelle: Zellbiologie · Vorlesung 12 · 42-Folien-Deck · Prof. Bio101 · Vorlesungs-Handout
Warum Checkpoints wichtig sind
Deck- Funktion: Checkpoints halten den Zellzyklus an, wenn etwas nicht stimmt — DNA-Schaden, unvollständige Replikation oder nicht verbundene Chromosomen.
- Stopp-Mechanismus: Checkpoints erzeugen STOPP-Signale, die Cyclin-CDK-Aktivität an Schlüsselübergängen blockieren.
- Versagensmodus 1: G1/S überspringen → Zelle teilt sich mit beschädigter DNA → Tochterzellen erben Mutationen.
- Versagensmodus 2: Spindelanlagerung überspringen → ungleiche Chromosomentrennung → Aneuploidie.
- Krebs-Relevanz: 60% aller menschlichen Krebsarten haben ein defektes p53 — den Haupt-Checkpoint-Regulator.
Regulatorische Maschinerie
Deck- Cycline: regulatorische Untereinheiten, deren Konzentration mit den Phasen steigt und fällt — D-, E-, A-, B-Cycline steuern bestimmte Übergänge.
- CDKs: Cyclin-abhängige Kinasen — katalytische Untereinheiten, IMMER vorhanden, aber nur aktiv, wenn an Cyclin gebunden.
- Cyclin-CDK-Komplex: phosphoryliert Targets, um den Zellzyklus voranzutreiben; wird durch CDK-Inhibitoren (CKIs) gegenreguliert.
- MPF (M-Phase Promoting Factor): Cyclin B + Cdk1 — seine Aktivierung löst die Mitose aus.
G1/S-Checkpoint
Deck- Lokalisation: späte G1-Phase, vor dem Eintritt in die DNA-Replikation — auch 'Restriktionspunkt' genannt.
- DNA-Schadensprüfung: p53 wird von ATM-Kinase aktiviert → induziert p21 (CKI) → blockiert Cyclin E-CDK2 → kein S-Phase-Eintritt.
- Wachstumsfaktorprüfung: ohne Mitogen-Signale akkumuliert Cyclin D nicht → Rb bleibt aktiv → E2F blockiert.
- Rb / E2F-Schalter: aktives (hypophosphoryliertes) Rb bindet E2F; Cyclin D-CDK4/6 phosphoryliert Rb → setzt E2F frei → S-Phase-Gene transkribiert.
- Krebs-Relevanz: Verlust von p53, Rb oder p16 entfernt diese Bremse — in den meisten Tumoren vorhanden.
G2/M-Checkpoint
Deck- Was er prüft: DNA-Replikation VOLLSTÄNDIG und kein verbleibender DNA-Schaden vor der Mitose.
- Sensorproteine: ATM (Doppelstrangbrüche) und ATR (Einzelstrang/blockierte Gabeln) erkennen Probleme.
- Bremsmechanismus: Chk1/2-Kinasen inaktivieren Cdc25 → kann Cdk1 nicht dephosphorylieren → MPF bleibt aus.
- Auslöser für M-Eintritt: Cdc25 dephosphoryliert Cdk1 (Cyclin B-Partner) → MPF aktiv → Mitose beginnt.
Spindle Assembly Checkpoint (SAC)
Deck- Wann: Metaphase — Anaphase wird NICHT eingeleitet, bis ALLE Chromosomen bipolar auf der Spindel angeordnet sind.
- Sensoren: MAD1, MAD2, BUB1, BUB3, BUBR1 an unverbundenen Kinetochoren erzeugen ein 'Warte'-Signal.
- Ziel: MAD2 sequestriert Cdc20 → verhindert APC/C-Aktivierung → Securin überlebt → Cohesin intakt → keine Trennung.
- Anaphase-Auslöser: wenn alle Kinetochoren korrekt verbunden sind, verschwindet das Wartesignal → APC/C-Cdc20 wird aktiv → Securin abgebaut → Separase spaltet Cohesin → Schwesterchromatiden trennen sich.
p53 — der Hauptregulator
Deck- Rollen: DNA-Schadenssensor, Transkriptionsfaktor, Hauptpförtner aller Checkpoint-Antworten.
- Targets: induziert p21 (CKI), GADD45 (DNA-Reparatur), Bax (Apoptose), MDM2 (eigene negative Rückkopplung).
- Entscheidung: geringer Schaden → Reparatur; großer Schaden → Apoptose. p53-Spiegel bestimmen die Wahl.
- Tumorhäufigkeit: TP53 ist in ~50% aller Krebsarten mutiert — das am häufigsten mutierte Gen im menschlichen Krebs.
Versagensfolgen
Deck- Aneuploidie: falsche Chromosomenzahl → Down-Syndrom (Trisomie 21), viele Krebsarten.
- Apoptose: kontrollierter Zelltod — letzte Reserve des Checkpoints, wenn Reparatur versagt.
- Genomische Instabilität: Checkpoint-Verlust → akkumulierende Mutationen → mehrstufige Karzinogenese.
- Wirkstoffantwort: Tumore mit intaktem p53 sprechen besser auf Chemo an; p53-Null-Tumore sind resistent.
Krebs-Verbindung (Klausurfokus)
Deck- Li-Fraumeni-Syndrom: Keimbahn-TP53-Mutation → 80%+ Krebsrisiko bis zum Alter von 70.
- Gebärmutterhalskrebs: HPV-Protein E6 baut p53 ab → Checkpoint-Verlust → Treiber des Zervixkarzinoms.
- Taxol-Mechanismus: stabilisiert Mikrotubuli → permanente SAC-Aktivierung → Apoptose. Zielt direkt auf den SAC.
- Klausur-Tipp: Prof. markiert: 'erwarten Sie eine Krebs-bezogene Checkpoint-Frage in der Klausur.'
