Anotações geradas por IA
Pontos de verificação mitóticos — notas completas de aula
Fonte: Biologia celular · Aula 12 · Apresentação de 42 slides · Prof. Bio101 · material de aula
Por que os checkpoints importam
Deck- Função: os checkpoints param o ciclo celular se algo está errado — dano ao DNA, replicação incompleta ou cromossomos não ligados.
- Mecanismo de parada: os checkpoints geram sinais STOP que bloqueiam a atividade ciclina-CDK em transições-chave.
- Modo de falha 1: pular G1/S → a célula divide-se com DNA danificado → células filhas herdam mutações.
- Modo de falha 2: pular a montagem do fuso → segregação cromossômica desigual → aneuploidia.
- Relevância para câncer: 60% dos cânceres humanos têm p53 defeituoso — o regulador mestre dos checkpoints.
Maquinaria reguladora
Deck- Ciclinas: subunidades reguladoras cuja concentração sobe e desce com as fases — ciclinas D, E, A, B controlam transições específicas.
- CDKs: cinases dependentes de ciclina — subunidades catalíticas, SEMPRE presentes mas ativas apenas quando ligadas à ciclina.
- Complexo ciclina-CDK: fosforila alvos para mover o ciclo celular adiante; oposto por inibidores CDK (CKIs).
- MPF (fator promotor de fase M): ciclina B + Cdk1 — sua ativação desencadeia a mitose.
Checkpoint G1/S
Deck- Localização: G1 tardia, antes do compromisso com a replicação do DNA — também chamado 'ponto de restrição'.
- Verificação de dano DNA: p53 ativada pela cinase ATM → induz p21 (CKI) → bloqueia ciclina E-CDK2 → sem entrada em fase S.
- Verificação de fator de crescimento: sem sinais mitogênicos, ciclina D não se acumula → Rb permanece ativo → E2F bloqueado.
- Interruptor Rb / E2F: Rb ativo (hipofosforilado) liga E2F; ciclina D-CDK4/6 fosforila Rb → libera E2F → genes de fase S transcritos.
- Relevância para câncer: perda de p53, Rb ou p16 remove esse freio — presente na maioria dos tumores.
Checkpoint G2/M
Deck- O que verifica: replicação do DNA COMPLETA e sem dano residual antes da mitose.
- Proteínas sensoras: ATM (quebras duplas) e ATR (simples/forquilhas paradas) detectam problemas.
- Mecanismo de freio: cinases Chk1/2 inativam Cdc25 → não pode desfosforilar Cdk1 → MPF permanece desligado.
- Gatilho para entrada em M: Cdc25 desfosforila Cdk1 (parceira de ciclina B) → MPF ativo → mitose começa.
Checkpoint de montagem do fuso (SAC)
Deck- Quando: metáfase — a anáfase NÃO prossegue até que TODOS os cromossomos estejam biorientados no fuso.
- Sensores: MAD1, MAD2, BUB1, BUB3, BUBR1 em cinetocoros não ligados produzem sinal de 'espera'.
- Alvo: MAD2 sequestra Cdc20 → impede ativação de APC/C → securina sobrevive → coesina intacta → sem separação.
- Gatilho de anáfase: quando todos os cinetocoros estão corretamente ligados, o sinal de espera desaparece → APC/C-Cdc20 ativa → securina destruída → separase cliva coesina → cromátides irmãs se separam.
p53 — o regulador mestre
Deck- Papéis: sensor de dano ao DNA, fator de transcrição, guardião mestre de todas as respostas dos checkpoints.
- Alvos: induz p21 (CKI), GADD45 (reparo DNA), Bax (apoptose), MDM2 (sua própria retroalimentação negativa).
- Decisão: dano baixo → reparar; dano alto → apoptose. Níveis de p53 determinam a escolha.
- Frequência tumoral: TP53 está mutado em ~50% de todos os cânceres — o gene mais mutado no câncer humano.
Consequências da falha
Deck- Aneuploidia: contagem cromossômica errada → síndrome de Down (trissomia 21), muitos cânceres.
- Apoptose: morte celular controlada — última resposta do checkpoint quando o reparo falha.
- Instabilidade genômica: perda de checkpoint → mutações acumuladas → carcinogênese multipassos.
- Resposta a fármaco: tumores com p53 intacto respondem melhor à quimio; tumores p53-nulos são resistentes.
Conexão com câncer (foco da prova)
Deck- Síndrome de Li-Fraumeni: mutação germinal TP53 → 80%+ de risco de câncer aos 70 anos.
- Câncer cervical: proteína HPV E6 degrada p53 → perda de checkpoint → motor do carcinoma cervical.
- Mecanismo Taxol: estabiliza microtúbulos → ativação permanente do SAC → apoptose. Alveja diretamente o SAC.
- Dica de prova: Prof. sinalizou: 'esperem uma questão sobre checkpoint relacionada a câncer na prova.'
