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有丝分裂检查点 — 完整课堂笔记
来源: 细胞生物学 · 第 12 讲 · 42 页课件 · 生物 101 教授 · 课堂讲义
检查点为何重要
课件- 功能: 出问题时检查点暂停细胞周期 —— DNA 损伤、复制未完成、染色体未对接。
- 停机机制: 检查点产生 STOP 信号，在关键转换点阻断 cyclin-CDK 活性。
- 失败模式 1: 跳过 G1/S → 细胞带损伤 DNA 分裂 → 子代继承突变。
- 失败模式 2: 跳过纺锤体组装 → 染色体分离不均 → 非整倍体。
- 癌症相关: 60% 人类肿瘤有 p53 缺陷 —— 检查点主调控因子。
调控机器
课件- Cyclin: 调控亚基，浓度随周期波动 —— D、E、A、B 型 cyclin 控制特定转换。
- CDK: Cyclin 依赖性激酶 —— 催化亚基，始终存在但只在结合 cyclin 时才活跃。
- Cyclin-CDK 复合体: 磷酸化下游目标推动细胞周期；活性受 CDK 抑制剂（CKI）拮抗。
- MPF（M 期促进因子）: cyclin B + Cdk1 —— 其激活触发有丝分裂。
G1/S 检查点
课件- 位置: G1 晚期，进入 DNA 复制承诺之前 —— 也称「限制点」。
- DNA 损伤检查: ATM 激活 p53 → 诱导 p21（CKI）→ 阻断 cyclin E-CDK2 → 阻止 S 期进入。
- 生长因子检查: 没有有丝分裂原信号时，cyclin D 不累积 → Rb 保持活性 → E2F 受阻。
- Rb / E2F 开关: 活性（低磷酸化）Rb 结合 E2F；cyclin D-CDK4/6 磷酸化 Rb → 释放 E2F → 转录 S 期基因。
- 癌症相关: p53、Rb 或 p16 缺失移除此刹车 —— 多数肿瘤都有。
G2/M 检查点
课件- 检查内容: DNA 复制完成且无残留损伤，才能进入有丝分裂。
- 感应蛋白: ATM（双链断裂）和 ATR（单链 / 复制叉停滞）检测问题。
- 刹车机制: Chk1/2 激酶失活 Cdc25 → 无法去磷酸化 Cdk1 → MPF 保持关闭。
- 进入 M 期触发: Cdc25 去磷酸化 Cdk1（cyclin B 搭档）→ MPF 活跃 → 有丝分裂开始。
纺锤体组装检查点（SAC）
课件- 时机: 中期 —— 所有染色体未双向附着到纺锤体前，后期不会启动。
- 感应器: 未附着动粒上的 MAD1、MAD2、BUB1、BUB3、BUBR1 产生「等待」信号。
- 目标: MAD2 隔离 Cdc20 → 阻止 APC/C 激活 → securin 存活 → cohesin 完整 → 不分离。
- 后期触发: 所有动粒正确附着后，等待信号消失 → APC/C-Cdc20 激活 → securin 降解 → separase 切开 cohesin → 姐妹染色单体分离。
p53 — 主调控因子
课件- 角色: DNA 损伤感应器、转录因子、所有检查点响应的主守门员。
- 下游目标: 诱导 p21（CKI）、GADD45（DNA 修复）、Bax（凋亡）、MDM2（自身负反馈）。
- 决策: 损伤少 → 修复；损伤多 → 凋亡。p53 水平决定选择。
- 肿瘤频率: 约 50% 所有癌症都有 TP53 突变 —— 人类癌症中突变最多的基因。
失败后果
课件- 非整倍体: 染色体数量错误 → 唐氏综合征（21 三体）、多种癌症。
- 凋亡: 受控的细胞死亡 —— 检查点修复失败时的最后手段。
- 基因组不稳定性: 检查点缺失 → 突变累积 → 多步致癌。
- 药物反应: p53 完整的肿瘤化疗反应更好；p53 缺失的肿瘤化疗耐药。
癌症关联（期中重点）
课件- Li-Fraumeni 综合征: TP53 生殖系突变 → 70 岁前癌症风险 80%+。
- 宫颈癌: HPV E6 蛋白降解 p53 → 检查点缺失 → 宫颈癌驱动。
- 紫杉醇机制: 稳定微管 → SAC 永久激活 → 凋亡。直接靶向 SAC。
- 期中提示: 教授标注：「预期考试中有一道癌症相关检查点题。」
