AI生成ノート
有糸分裂チェックポイント — 完全な講義ノート
動画ソース: 細胞生物学 · 第 12 講 · 42 スライド · Bio101 教授 · 講義配布資料
チェックポイントが重要な理由
デッキ- 機能: チェックポイントは問題があれば細胞周期を停止する — DNA 損傷、不完全な複製、未接続の染色体。
- 停止機構: チェックポイントは重要な遷移でサイクリン-CDK 活性を遮断する STOP シグナルを生成する。
- 失敗モード 1: G1/S をスキップ → 細胞が損傷した DNA で分裂 → 娘細胞が変異を受け継ぐ。
- 失敗モード 2: 紡錘体アセンブリをスキップ → 不均等な染色体分離 → 異数性。
- 癌との関連: ヒト癌の 60% が欠陥のある p53 を持つ — 主要なチェックポイント調節因子。
調節機構
デッキ- サイクリン: 段階とともに濃度が上下する調節サブユニット — D、E、A、B サイクリンが特定の遷移を制御する。
- CDK: サイクリン依存性キナーゼ — 触媒サブユニットで、常に存在するがサイクリンに結合した時のみ活性。
- サイクリン-CDK 複合体: 標的をリン酸化して細胞周期を前進させる; CDK 阻害剤（CKI）が活性に対抗する。
- MPF（M 期促進因子）: サイクリン B + Cdk1 — その活性化が有糸分裂を引き起こす。
G1/S チェックポイント
デッキ- 場所: G1 後期、DNA 複製へのコミットメントの前 — 'restriction point（制限点）' とも呼ばれる。
- DNA 損傷チェック: ATM キナーゼによって活性化された p53 → p21（CKI）を誘導 → サイクリン E-CDK2 をブロック → S 期突入なし。
- 成長因子チェック: マイトジェンシグナルなしではサイクリン D が蓄積しない → Rb が活性のまま → E2F がブロックされる。
- Rb / E2F スイッチ: 活性（低リン酸化）Rb が E2F に結合; サイクリン D-CDK4/6 が Rb をリン酸化 → E2F を解放 → S 期遺伝子が転写される。
- 癌との関連: p53、Rb または p16 の喪失がこのブレーキを外す — ほとんどの腫瘍で見られる。
G2/M チェックポイント
デッキ- 何を検証するか: 有糸分裂前に DNA 複製が完了し DNA 損傷が残っていないこと。
- センサータンパク質: ATM（二本鎖切断）と ATR（一本鎖/停止フォーク）が問題を検出する。
- ブレーキ機構: Chk1/2 キナーゼが Cdc25 を不活性化 → Cdk1 を脱リン酸化できない → MPF はオフのまま。
- M 期突入のトリガー: Cdc25 が Cdk1（サイクリン B パートナー）を脱リン酸化 → MPF 活性化 → 有糸分裂開始。
紡錘体アセンブリチェックポイント（SAC）
デッキ- いつ: 中期 — 全ての染色体が紡錘体上で両極性に整列するまで後期は進行しない。
- センサー: 未接続の動原体で MAD1、MAD2、BUB1、BUB3、BUBR1 が「待機」シグナルを生成する。
- 標的: MAD2 が Cdc20 を隔離 → APC/C の活性化を阻害 → セキュリンが生存 → コヒーシン無傷 → 分離なし。
- 後期トリガー: 全ての動原体が正しく接続されると待機シグナルが消失 → APC/C-Cdc20 が活性化 → セキュリン分解 → セパラーゼがコヒーシンを切断 → 姉妹染色分体分離。
p53 — 主要調節因子
デッキ- 役割: DNA 損傷センサー、転写因子、全てのチェックポイント応答の主要ゲートキーパー。
- 標的: p21（CKI）、GADD45（DNA 修復）、Bax（アポトーシス）、MDM2（自己の負のフィードバック）を誘導する。
- 判断: 損傷が少ない → 修復; 損傷が多い → アポトーシス。p53 レベルが選択を決定する。
- 腫瘍頻度: TP53 は全癌の ~50% で変異 — ヒト癌で最も変異の多い遺伝子。
失敗の帰結
デッキ- 異数性: 染色体数異常 → ダウン症候群（21 トリソミー）、多くの癌。
- アポトーシス: 制御された細胞死 — 修復が失敗した時のチェックポイントの最終手段。
- ゲノム不安定性: チェックポイント喪失 → 変異の蓄積 → 多段階発癌。
- 薬剤応答: p53 が無傷の腫瘍は化学療法によりよく応答; p53 ヌルの腫瘍は薬剤抵抗性。
癌との関連（試験の焦点）
デッキ- Li-Fraumeni 症候群: 生殖細胞系 TP53 変異 → 70 歳までに 80%+ の癌リスク。
- 子宮頸癌: HPV E6 タンパク質が p53 を分解 → チェックポイント喪失 → 子宮頸癌の駆動因。
- タキソール機構: 微小管を安定化 → SAC の永続的活性化 → アポトーシス。SAC を直接標的とする。
- 中間試験ヒント: 教授注記: 「試験で癌関連のチェックポイント問題を 1 問予期せよ。」
