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有絲分裂檢查點 — 完整課堂筆記
來源: 細胞生物學 · 第 12 講 · 42 頁教材 · 生物 101 教授 · 課堂講義
檢查點為何重要
教材- 功能: 出問題時檢查點暫停細胞周期 —— DNA 損傷、複制未完成、染色體未對接。
- 停機機制: 檢查點產生 STOP 信號，在關鍵轉換點阻斷 cyclin-CDK 活性。
- 失敗模式 1: 跳過 G1/S → 細胞帶損傷 DNA 分裂 → 子代繼承突變。
- 失敗模式 2: 跳過紡錘體組裝 → 染色體分離不均 → 非整倍體。
- 癌症相關: 60% 人類腫瘤有 p53 缺陷 —— 檢查點主調控因子。
調控機器
教材- Cyclin: 調控亞基，濃度隨周期波動 —— D、E、A、B 型 cyclin 控制特定轉換。
- CDK: Cyclin 依賴性激酶 —— 催化亞基，始終存在但只在結合 cyclin 時才活躍。
- Cyclin-CDK 複合體: 磷酸化下遊目標推動細胞周期；活性受 CDK 抑制劑（CKI）拮抗。
- MPF（M 期促進因子）: cyclin B + Cdk1 —— 其激活觸發有絲分裂。
G1/S 檢查點
教材- 位置: G1 晚期，進入 DNA 複制承諾之前 —— 也稱「限制點」。
- DNA 損傷檢查: ATM 激活 p53 → 誘導 p21（CKI）→ 阻斷 cyclin E-CDK2 → 阻止 S 期進入。
- 生長因子檢查: 沒有有絲分裂原信號時，cyclin D 不累積 → Rb 保持活性 → E2F 受阻。
- Rb / E2F 開關: 活性（低磷酸化）Rb 結合 E2F；cyclin D-CDK4/6 磷酸化 Rb → 釋放 E2F → 轉錄 S 期基因。
- 癌症相關: p53、Rb 或 p16 缺失移除此剎車 —— 多數腫瘤都有。
G2/M 檢查點
教材- 檢查內容: DNA 複制完成且無殘留損傷，才能進入有絲分裂。
- 感應蛋白: ATM（雙鏈斷裂）和 ATR（單鏈 / 複制叉停滯）檢測問題。
- 剎車機制: Chk1/2 激酶失活 Cdc25 → 無法去磷酸化 Cdk1 → MPF 保持關閉。
- 進入 M 期觸發: Cdc25 去磷酸化 Cdk1（cyclin B 搭檔）→ MPF 活躍 → 有絲分裂開始。
紡錘體組裝檢查點（SAC）
教材- 時機: 中期 —— 所有染色體未雙向附着到紡錘體前，後期不會啓動。
- 感應器: 未附着動粒上的 MAD1、MAD2、BUB1、BUB3、BUBR1 產生「等待」信號。
- 目標: MAD2 隔離 Cdc20 → 阻止 APC/C 激活 → securin 存活 → cohesin 完整 → 不分離。
- 後期觸發: 所有動粒正確附着後，等待信號消失 → APC/C-Cdc20 激活 → securin 降解 → separase 切開 cohesin → 姐妹染色單體分離。
p53 — 主調控因子
教材- 角色: DNA 損傷感應器、轉錄因子、所有檢查點響應的主守門員。
- 下遊目標: 誘導 p21（CKI）、GADD45（DNA 修複）、Bax（凋亡）、MDM2（自身負反饋）。
- 決策: 損傷少 → 修複；損傷多 → 凋亡。p53 水平決定選擇。
- 腫瘤頻率: 約 50% 所有癌症都有 TP53 突變 —— 人類癌症中突變最多的基因。
失敗後果
教材- 非整倍體: 染色體數量錯誤 → 唐氏綜合徵（21 三體）、多種癌症。
- 凋亡: 受控的細胞死亡 —— 檢查點修複失敗時的最後手段。
- 基因組不穩定性: 檢查點缺失 → 突變累積 → 多步致癌。
- 藥物反應: p53 完整的腫瘤化療反應更好；p53 缺失的腫瘤化療耐藥。
癌症關聯（期中重點）
教材- Li-Fraumeni 綜合徵: TP53 生殖系突變 → 70 歲前癌症風險 80%+。
- 宮頸癌: HPV E6 蛋白降解 p53 → 檢查點缺失 → 宮頸癌驅動。
- 紫杉醇機制: 穩定微管 → SAC 永久激活 → 凋亡。直接靶向 SAC。
- 期中提示: 教授標注：「預期考試中有一道癌症相關檢查點題。」
