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Points de contrôle mitotiques — notes complètes du cours
Source: Biologie cellulaire · Cours 12 · Présentation 42 diapos · Prof. Bio101 · polycopié
Pourquoi les points de contrôle comptent
Slides- Fonction: les points de contrôle arrêtent le cycle cellulaire si quelque chose ne va pas — dommage à l'ADN, réplication incomplète ou chromosomes non attachés.
- Mécanisme d'arrêt: les points de contrôle génèrent des signaux STOP qui bloquent l'activité cycline-CDK aux transitions clés.
- Mode d'échec 1: sauter G1/S → la cellule se divise avec un ADN endommagé → les cellules filles héritent des mutations.
- Mode d'échec 2: sauter l'assemblage du fuseau → ségrégation chromosomique inégale → aneuploïdie.
- Pertinence cancer: 60% des cancers humains ont un p53 défectueux — le régulateur maître des points de contrôle.
Machinerie régulatrice
Slides- Cyclines: sous-unités régulatrices dont la concentration monte et descend avec les phases — cyclines D, E, A, B contrôlent des transitions spécifiques.
- CDKs: kinases dépendantes des cyclines — sous-unités catalytiques, TOUJOURS présentes mais actives uniquement liées à une cycline.
- Complexe cycline-CDK: phosphoryle des cibles pour faire avancer le cycle cellulaire ; activité contrée par les inhibiteurs CDK (CKIs).
- MPF (facteur promoteur de phase M): cycline B + Cdk1 — son activation déclenche la mitose.
Point de contrôle G1/S
Slides- Localisation: fin G1, avant l'engagement dans la réplication de l'ADN — aussi appelé 'point de restriction'.
- Vérification dommage ADN: p53 activée par la kinase ATM → induit p21 (CKI) → bloque cycline E-CDK2 → pas d'entrée en phase S.
- Vérification facteur de croissance: sans signal mitogène, la cycline D ne s'accumule pas → Rb reste actif → E2F bloqué.
- Interrupteur Rb / E2F: Rb actif (hypophosphorylé) lie E2F ; cycline D-CDK4/6 phosphoryle Rb → libère E2F → gènes de phase S transcrits.
- Pertinence cancer: la perte de p53, Rb ou p16 retire ce frein — présent dans la plupart des tumeurs.
Point de contrôle G2/M
Slides- Ce qu'il vérifie: réplication de l'ADN COMPLÈTE et aucun dommage résiduel avant la mitose.
- Protéines capteurs: ATM (cassures double-brin) et ATR (simple-brin/fourches bloquées) détectent les problèmes.
- Mécanisme de frein: les kinases Chk1/2 inactivent Cdc25 → ne peut déphosphoryler Cdk1 → MPF reste éteint.
- Déclencheur d'entrée en M: Cdc25 déphosphoryle Cdk1 (partenaire cycline B) → MPF actif → mitose commence.
Point de contrôle d'assemblage du fuseau (SAC)
Slides- Quand: métaphase — l'anaphase NE procède PAS tant que TOUS les chromosomes ne sont pas bi-orientés sur le fuseau.
- Capteurs: MAD1, MAD2, BUB1, BUB3, BUBR1 aux kinétochores non attachés produisent un signal 'attendre'.
- Cible: MAD2 séquestre Cdc20 → empêche l'activation d'APC/C → la sécurine survit → cohésine intacte → pas de séparation.
- Déclencheur d'anaphase: quand tous les kinétochores sont correctement attachés, le signal d'attente disparaît → APC/C-Cdc20 s'active → sécurine détruite → séparase clive la cohésine → les sœurs se séparent.
p53 — le régulateur maître
Slides- Rôles: capteur de dommage à l'ADN, facteur de transcription, gardien maître de toutes les réponses des points de contrôle.
- Cibles: induit p21 (CKI), GADD45 (réparation ADN), Bax (apoptose), MDM2 (sa propre rétroaction négative).
- Décision: dommage faible → réparer ; dommage fort → apoptose. Les niveaux de p53 déterminent le choix.
- Fréquence tumorale: TP53 est muté dans ~50% de tous les cancers — le gène le plus muté dans le cancer humain.
Conséquences d'échec
Slides- Aneuploïdie: nombre de chromosomes incorrect → trisomie 21, beaucoup de cancers.
- Apoptose: mort cellulaire contrôlée — dernier recours du point de contrôle quand la réparation échoue.
- Instabilité génomique: perte du point de contrôle → mutations qui s'accumulent → cancérogenèse multi-étapes.
- Réponse au médicament: tumeurs avec p53 intact répondent mieux à la chimiothérapie ; tumeurs p53-nulles résistent.
Lien avec le cancer (focus partiel)
Slides- Syndrome de Li-Fraumeni: mutation germinale TP53 → 80%+ de risque de cancer à 70 ans.
- Cancer du col de l'utérus: la protéine HPV E6 dégrade p53 → perte du point de contrôle → moteur du carcinome cervical.
- Mécanisme Taxol: stabilise les microtubules → activation permanente du SAC → apoptose. Cible directement le SAC.
- Astuce examen: Prof. a signalé : 'attendez-vous à une question sur les points de contrôle liée au cancer à l'examen.'
